Hoe vind je een nieuw middel tegen malaria? De meeste pogingen gaan zo: neem een bestaand medicijn, dat niet goed meer werkt omdat de malariaparasiet er resistent tegen is geworden. Verander de structuur daarvan een beetje, zodat het wel weer effectief is. Dan goed testen in dieren en mensen, en klaar ben je. Maar het probleem ligt voor de hand. De parasiet hoeft zich maar weinig aan te passen om ook voor dit nieuwe spul ongevoelig te worden.

Een grote groep onderzoekers in dienst van non-profit laboratoria en farmagigant Novartis besloot het samen grondiger aan te pakken. Met succes, laten ze deze week in Science weten. Hun nieuwe middel doodt de parasieten in het bloed en lijkt niet schadelijk voor mensen. Het werkt bovendien op een heel andere manier dan bestaande middelen en is redelijk goedkoop te maken, in acht stappen.

De zoektocht begon met twaalfduizend verschillende chemische verbindingen, afkomstig uit de natuur en de chemische industrie. Die werden stuk voor stuk getest in bakjes met mensenbloedcellen, waarin malariaparasieten zaten. Dit leverde 275 stoffen op die in zeer lage concentratie al dodelijk waren voor de parasieten.

Buiten de boot
Middelen die niet bleken te werken tegen versies van de parasiet die resistent waren tegen bestaande anti-malariamiddelen, mochten vervolgens niet meer meedoen. Ook de kandidaten die giftig bleken voor zoogdiercellen, vielen buiten de boot. De 17 stoffen die nu overbleven, werden aan een nader onderzoek onderworpen. Eentje sprong eruit wegens zijn ‘gunstige farmacologische eigenschappen’, waarover de onderzoekers verder niet in detail treden.

Van die stof werden 200 net iets andere versies gemaakt, en daaruit werd weer de beste geselecteerd. Het spul, met de weinig tot de verbeelding sprekende naam NITD609, is in zeer lage concentraties al dodelijk voor alle geteste varianten van de twee malariaparasieten die mensen ziek maken, Plasmodium falciparum en Plasmodium vivax. Bij wat hogere concentraties stierven alle stadia van de parasieten die in mensen voorkomen; bij de laagste alleen de zogenaamde schizonten, die in de lever leven.

Uitgebreid onderzoek met allerlei verschillende menselijke cellen liet vervolgens zien dat NITD609 niet giftig is, of in ieder geval minstens tienduizend keer zo giftig voor de parasieten als voor de mensencellen.

Genezen muizen
Tien muizen met de knaagdiervariant van malaria genazen na een eenmalige hoge dosis (100 milligram per kilo lichaamsgewicht) allemaal, dat wil zeggen dat ze na 30 dagen malariavrij waren. Onbehandelde muizen, en dieren die één van de bestaande pillen tegen malaria kregen, kwamen geen van alle van de parasieten af en gingen er uiteindelijk aan dood.

Aanvullende dierproeven zijn nu bezig, aldus Elisabeth Winzeler, een van de betrokken onderzoekers. De eerste experimenten met mensen kunnen later dit jaar plaatsvinden, verwacht ze. Om er in het persbericht meteen bij te zeggen dat veel potentiële medicijnen in dat stadium alsnog sneuvelen.

Maar toch, de onderzoekers hebben goede hoop dat NITD609 of een verwante stof straks ingezet kan worden in de vorm van een pil die malariapatiënten na één keer slikken al geneest. Dat zou vooral van pas komen in de gebieden waar malaria het meeste slachtoffers maakt, plaatsen waar het met de gezondheidszorg doorgaans bar slecht geregeld is.

Paar maanden pesten
Intussen zijn er ook alvast proeven gedaan waarin is gekeken hoe de malariaparasieten resistentie kunnen ontwikkelen tegen de nieuwe stof. Na een paar maanden pesten met net niet dodelijke doses van het spul ontstond er inderdaad resistentie. Een eiwit op het oppervlak van de parasieten bleek veranderd te zijn, waardoor NITD609 de cel niet meer binnen kon komen.

Met deze kennis lopen de onderzoekers een stap voor op de malariaparasiet, en kunnen ze vast gaan werken aan een oplossing, voor het geval de parasieten in de buitenwereld ooit resistent worden tegen dit nieuwe middel.

Elmar Veerman

Matthias Rottmann e.a.: ‘Spiroindolones, a potent compound class for the treatment of malaria’, Science, 3 september 2010