Als je DNA een luisterboek was, zou je aan het begin en het eind van elk hoofdstuk denken dat je cd-speler vastliep. Ieder chromosoom begint en eindigt namelijk met een groot aantal korte herhalingen. Waar is dat voor nodig? Degenen die deze vraag als eerste goed hebben beantwoord, krijgen daarvoor de Nobelprijs voor de geneeskunde van 2009.

Een echte verrassing zal het voor Elizabeth Blackburn niet zijn geweest, want ze heeft al zo’n beetje alle andere wetenschappelijke onderscheidingen gekregen waarop een bioloog mag hopen, inclusief prijzen die vaak worden genoemd als voortekenen van een aanstaande Nobelprijs. De zestigjarige Amerikaanse (tevens Australische) werd vannacht wakkergebeld met de mededeling dat ze er inderdaad een krijgt, samen met landgenoten Carol Greider (48) en Jack Szostak (56).

Een gedeelde prijs dus, maar wat haar Nederlandse collega Piet Borst betreft is Blackburn toch wel de hoofdwinnaar. “Ik ken haar goed, en ik mag haar graag, maar dat is niet waarom ik dat zeg. Ze was de drijvende kracht achter het onderzoek. Carol Greider heeft ongetwijfeld goed werk in het lab verricht, maar zij was destijds promovendus bij Liz, en ze kwam in een gespreid bedje terecht. Ik heb er niks tegen hoor, maar het is toch een beetje vreemd om laboratoriumwerk met een Nobelprijs te belonen.”

En Szostak? “Dat is een buitengewoon briljante jongen. Slím, echt niet te geloven. Dus een terechte winnaar, met een essentiële rol in dit onderzoek. Maar zijn bijdrage hieraan is wel wat kleiner dan die van Liz. Hij doet nu trouwens heel ander werk, aan de oorsprong van het leven. Ook daarin blinkt hij uit.”

Zes letters
Het nu bekroonde onderzoek begon, zoals zo vaak, met iets kleins. Blackburn werkte aan het eind van de jaren zeventig aan de DNA-volgorde van het eencellige organisme Tetrahymena, toen nog een zeer moeizaam karwei. Ze ontdekte dat aan het einde van iedere DNA-sliert een gebied zat waarin dezelfde groep van zes letters, CCCCAA, meerdere keren werd herhaald. Borst en zijn team vonden in Amsterdam intussen een soortgelijke repeterende sequentie met een iets andere volgorde, TTAGGG, bij een heel andere eencellige: de ziekteverwekker Trypanosoma. Wat had dit te betekenen?

Een paar jaar later toonden Blackburn en Szostack aan dat de CCCCAA-groepen een soort herkenningstekens zijn, die de uiteinden van de DNA-strengen beschermen tegen de cel zelf. “Als een chromosoom breekt, is dat een catastrofe voor een cel”, vertelt Borst. “Die moet dus alles op alles zetten om de stukken weer aan elkaar te lassen. Maar hij moet dan wel weten dat de uiteinden van een chromosoom géén breuken zijn. Daarvoor heeft zo’n chromosoom aan de uiteindes een ingewikkelde structuur – ik vergelijk het wel eens met het hulsje aan het eind van een schoenveter – waarvan die herhalingen een essentieel onderdeel uitmaken. Die structuur heet een telomeer. Zonder die telomeren zou de cel alle eindjes aan elkaar plakken en dan wordt het een puinhoop.”

De proeven van Blackburn en Szostak lieten zien dat kunstmatige telomeren met CCCCAA ook gebruikt kunnen worden om vreemd DNA in gistcellen te smokkelen. Allerlei totaal verschillende levensvormen gebruiken dus dezelfde of soortgelijke herkenningstekens. Ook mensen hebben veel herhalingen in hun telomeren, bleek later, en we zijn net als Trypanosoma: onze volgorde is TTAGGG.

Kopieerprobleem
Bij mensen geldt grofweg: hoe ouder je bent, hoe minder TTAGGG-groepen er in je telomeren zitten. Iedere celdeling betekent namelijk dat al het DNA gekopieerd moet worden, en dat lukt (om ingewikkelde technische redenen) nooit helemaal. Het laatste stukje ontbreekt telkens. Als de telomeren te kort worden, gaat een cel slecht functioneren, en uiteindelijk gaat hij dood.

Je zou verwachten dat dit ook in eencelligen zo werkt, want zij hebben hetzelfde kopieerprobleem. Maar ook weer niet, want dan waren ze natuurlijk al lang uitgestorven. Wat houdt ze op de been? Of met andere woorden, waarom hebben zulke levensvormen het eeuwige leven, en wij niet?

Samen met haar studente Carol Greider vond Blackburn het antwoord. Het bleek het werk te zijn van een enzym dat ze telomerase noemden. Telomerase plakt bij een celdeling zelfstandig extra herhalingen aan de uiteinden van de chromosomen, zodat ze niet korter worden.

Zaadcellen
Bij mensen werkt dat ook, maar beperkt. Het werkt alleen in cellen die zich regelmatig moeten delen. Met name in de voorlopers van ei- en zaadcellen. Daarom kan ieder embryo met lekker lange telomeren aan het leven beginnen.

Sinds de ontdekking van telomerase is er heel veel onderzoek aan gedaan, om meerdere redenen. Ten eerste omdat korter wordende telomeren een tijdje werden gezien als dé oorzaak van veroudering. Zorg dat telomerase de uiteinden van de chromosomen steeds verlengt en je hebt het eeuwige leven binnen handbereik, was de gedachte. Helaas ligt het niet zo simpel en blijkt verkorting van telomeren maar een deel van het verouderingsproces te verklaren.

De tweede reden waarom telomerase zo enorm in de belangstelling staat, is het feit dat kankercellen het misbruiken. “Bij veel vormen van kanker is het telomerase geactiveerd, waardoor ze ongebreideld kunnen doorgroeien”, vertelt Piet Borst. “Als je het weer uitschakelt, is dat natuurlijk afgelopen, dus dat leek een vruchtbare strategie om middelen tegen kanker te ontwikkelen.”

Maar dat bleek toch niet de oplossing. Borst: “Die aanpak duurt te lang, want de kankercellen beginnen met flink lange telomeren. Die kunnen dus nog vaak delen voordat ze last krijgen van het gebrek aan telomerase. Daarom zitten we nu op een ander spoor. Je kunt proberen telomerase te verleiden tot het inbouwen van verkeerde bouwstenen, en zo de kanker dwarszitten.”

Een derde reden om onderzoek aan telomerase te doen, is het feit dat sommige erfelijke ziekten ermee te maken hebben. En dan zie je waar dit enzym het hardste nodig is: in de longen, in de huid en in het beenmerg, waar het bloed gevormd wordt. Precies de plaatsen waar cellen het vaakst moeten delen.

Elmar Veerman