Frontaalkwabdementie is de tweede meest voorkomende vorm van dementie bij mensen jonger dan 65 jaar, na de ziekte van Alzheimer. De aftakeling beperkt zich tot het voorste gedeelte van de hersenen, waarin gebieden voor taal, geheugen, persoonlijkheid en sociaal gedrag liggen. Mensen met frontaalkwabdementie hebben dan ook vaak moeite met praten, gedragen zich vreemd en ontwikkelen soms zelfs een compleet nieuwe persoonlijkheid. In tegenstelling tot degenen met Alzheimer hebben ze pas in een laat stadium last van geheugenverlies. Bij een groot deel van de patiënten – 35 tot 50 procent – zit frontaalkwabdementie in de familie. Eerder hersenonderzoek liet zien dat bij sommige van deze mensen opeenstapelingen van het eiwit tau de boosdoeners waren. Mensen met ziektes als Parkinson en Alzheimer hebben ook last van dergelijke eiwitophopingen, waardoor hersencellen afsterven en het brein als het ware krimpt. De oorzaak van die hoopjes bij de frontaalkwabdementen is een mutatie in het gen dat voor tau codeert, gelegen op chromosoom 17. Die mutatie is erfelijk. Maar er waren ook families die helemaal geen eiwitophopingen hadden, terwijl hun voorste hersendelen wel degelijk achteruit gingen. Vreemd. Logische conclusie van enkele onderzoekers was dan ook: er moet nog een andere oorzaak zijn. Dat die zich eveneens op chromosoom 17 moest bevinden, wisten ze gelukkig al door eerder genetisch onderzoek. De vraag was alleen: waar? In twee vergelijkbare publicaties in Nature van deze week geven de wetenschappers antwoord. Het was zoeken naar een speld in een hooiberg, weet Christine van Broeckhoven, moleculair genetica aan de Universiteit van Antwerpen en een van de auteurs in Nature. “We wisten zelfs op welk deel van chromosoom 17 de oorzaak moest liggen, maar alleen dat bevat al circa 150 genen.” Die allemaal onder de loep nemen in de hoop iets te vinden, kost enorm veel tijd. Om die reden besloten Van Broeckhoven en haar groep samen te werken met een team onder leiding van Mike Hutton, werkzaam aan het Mayo Clinic College of Medicine in Jacksonville, Florida (VS). Van Broeckhoven: “In totaal hebben we tachtig genen bekeken, tot we iets vonden.” Dat iets bleek een verandering in het gen dat de code bevat voor het eiwit progranuline. Dit eiwit is een zogeheten groeifactor en komt veel in de hersenen voor. Wat het daar precies doet, is niet helemaal duidelijk. Progranuline zou op de een of andere manier betrokken zijn bij wondheling en het controleren van de celcyclus en ontstekingen. Wel staat vast dat teveel ervan kan leiden tot kanker. De teams van Van Broeckhoven en Hutton bekeken het erfelijke materiaal van families waarin vaak frontaalkwabdementie voorkwam uit onder meer Canada, België en Nederland. Degenen die aan de ziekte leden hadden allemaal niet teveel, maar juist te weinig van de groeifactor in hun hersenen. “Blijkbaar zorgt progranuline ervoor dat de hersencellen gezond blijven. Mensen hebben elk chromosoom dubbel en dus ook elk gen. Bij alle onderzochte patiënten was één kopie van het progranuline-gen stuk. Het andere gen functioneerde gewoon, maar toch was dat niet genoeg. Ook al was nog de helft van de gebruikelijke hoeveelheid aanwezig, toch stierven neuronen af, met alle gevolgen van dien.” Het slechte nieuws is dat de mutatie dominant is. Van Broeckhoven: “Met andere woorden: als je ‘m hebt, dan word je ziek. Als je tenminste lang genoeg leeft.” Het goede nieuws is dat deze ontdekking de weg vrij maakt voor behandeling van de dementie. Gewoon een beetje progranuline inspuiten en het leed is geleden, zou je zeggen. “Dat kan een oplossing zijn ja”, erkent de Vlaamse. “Er wordt zelfs al geëxperimenteerd met neussprays met groeifactoren. Zo’n spray zou handig zijn, mits progranuline direct werkt op de hersencellen. Maar werkt-ie via een omweg, door weer andere groeifactoren te stimuleren, dan heeft direct inspuiten niet zo veel zin. Bovendien moet je voorzichtig zijn met de dosering. Teveel progranuline kan leiden tot tumoren. Daarom moeten we eerst goed uitzoeken hoe het eiwit precies werkt. Desalniettemin denk ik dat de weg naar een geneesmiddel hier korter zal zijn dan normaal. Het is bij deze vorm van frontaalkwabdementie niet zo dat er een heel scala aan oorzaken is. Slechts één veranderd gen heeft de ziekte als gevolg. En dat biedt hoop.” Overigens gaat Van Broeckhoven nu ook onderzoeken hoe het staat met progranuline in de hersenen van mensen met de ziekte van Alzheimer en Parkinson. Die twee lijken erg op frontaalkwabdementie. Ook hierbij sterven hersencellen af en Van Broeckhoven wil weten of en in hoeverre progranuline dat proces kan vertragen. Remy van den Brand Marc Cruts e.a., ‘Null mutations in progranulin cause ubiquitin-positive frontotemporal dementia linked to chromosome 17q21’, Nature (AOP), 16 juli 2006 Matt Baker e.a., ‘Mutations in progranulin cause tau-negative frontotemporal dementia linked to chromosome 17’, Nature (AOP), 16 juli 2006