‘De beste vriend van de wetenschapper’, noemt het tijdschrift Nature de laboratorium-muis. De vriendschap zal niet wederzijds zijn, maar gelijk heeft het tijdschrift wel. Miljoenen muizen stellen wetenschappers wereldwijd in staat om te onderzoeken hoe – vreemd genoeg – de méns in elkaar zit, en hoe kanker, vaatziekten en vele andere aandoeningen ontstaan en hopelijk kunnen genezen. Dit onderzoek krijgt een extra impuls door het beschikbaar komen van de volledige DNA-code van de muis, vandaag gepubliceerd in Nature. Tweeënhalf miljard base-paren beslaat de code. Het muizengenoom blijkt daarmee slechts 14 procent kleiner dan dat van ons, en muis en mens delen bovendien 80 procent van de genen met elkaar. De genen die betrokken zijn bij ziekten zijn zelfs in negen van de tien gevallen hetzelfde. Naast de DNA-code publiceert het tijdschrift nog vijf studies, alle gebaseerd op die code. Eén studie wekt de ‘dode’ letterketen tot leven en laat zien welke genen (overeenkomend met de genen van ons chromosoom 21) op welk moment en in welk deel van het groeiende embryo in actie komen. Dit is voer voor onderzoek naar het Down-syndroom. Ook blijkt ‘junk-DNA’, de rotzooi tussen de genen, minder overbodig dan gedacht. Waarschijnlijk regelt het de aflezing van genen. “Het circus rond de publicatie is wel wat cosmetisch”, vindt prof. dr. Matthijs Verhage van de Vrije Universiteit in Amsterdam. “Het was gewoon tijd voor een feestje. Maar er is nu geen fundamentele stap gezet; het is eerder een proces dat steeds verder voortschrijdt. Er was voor vandaag al ontzettend veel van het muizengenoom beschikbaar, en ook na vandaag zullen er nog steeds veel fouten inzitten.” De gepubliceerde code is namelijk niet de definitieve versie, maar een werkversie. “Net als bij het menselijk genoom”, zegt Verhage. “Ook daar zitten flink wat fouten in – natuurlijk juist in de gebieden die je nodig hebt. Driekwart is gedaan; de rest moet je zelf uitzoeken.” De ontcijfering van het muizen-DNA is gefinancierd uit gemeenschapsgelden. Alle resultaten, vanaf het eerste begin in 1999, zijn daarom gratis beschikbaar voor iedereen. Vorig jaar al kwam het bedrijf Celera Genomics met een commerciële (en eveneens ruwe) versie. Een driejarig abonnement kost 45 duizend dollar. Verhages lab gebruikt dat abonnement intensief, maar vloekt ook dagelijks op deze werkversie. “Het is gebaseerd op vier verschillende muizenstammen en het is nooit duidelijk of een bepaald stukje klopt voor jouw muizen. Vaak niet.” De vandaag gepubliceerde, openbare DNA-kaart is het genoom van de veelgebruikte muizenstam C57BL/6J, kortweg ‘blackjes’ (BL staat voor black, J voor de leverancier Jackson Laboratory). En al is het nog even behelpen, Verhage is enthousiast over de mogelijkheden met deze code. “Veel menselijke ziekten die ontstaan door één afwijkend gen, zijn nu opgehelderd. Maar het onderzoek naar aandoeningen die met meer genen tegelijk samenhangen, zit in een grote impasse. Onderzoek aan mensen heeft nu eenmaal allerlei beperkingen. Je kunt mensen bijvoorbeeld moeilijk met elkaar laten paren om een bepaalde genencombinatie te verkrijgen. Laat staan dat je ze kan aansporen om daarmee op te schieten.” Verhage is zeer optimistisch dat de impasse doorbroken kan worden dankzij zogeheten muismodellen. Dat zijn muizenstammen met bijvoorbeeld kanker, depressie of het syndroom van Down. In principe kunnen alle dieren, van fruitvliegjes tot varkens, nuttige informatie opleveren, maar muizen zijn vaak ideaal. Ze staan zo dicht bij de mens dat ze zowel qua ziekten als gedrag veel op ons lijken, maar tegelijkertijd zijn ze klein genoeg om er duizenden te huisvesten. Maar biomedisch onderzoekers vooral zo dol op de muis, omdat ze alleen bij dit dier het genoom gericht kunnen veranderen. Er lopen weliswaar transgene koeien en kikkers rond en zelfs mensencellen zijn gemanipuleerd, maar die zijn gemaakt met een tamelijk lompe methode: “Je dumpt het nieuwe gen ergens tussen het erfelijk materiaal”, aldus Verhage. “Je weet van tevoren nooit waar het terecht komt, dus de resultaten zijn nogal onvoorspelbaar.” Genenknutselaars kunnen ook gericht op één plek een gen uitschakelen (‘knockout’), veranderen of toevoegen (‘knockin’), maar om de een of andere reden wil een cruciale stap in dit proces alleen bij muizen-stamcellen slagen. Ondanks jarenlang proberen is het nog niet gelukt bij klauwpadden, ratten, mensen, etcetera. Niemand weet waar dit aan ligt. Of het nu gaat om de gerichte manipulatie bij muizen of om de ongerichte manipulatie, een belangrijk hulpmiddel zijn de extra regelgenen die op bijvoorbeeld zink of een andere stof reageren. Door die aan het te onderzoeken gen te plakken, kunnen onderzoekers dat gen op ieder moment aan of uit zetten, simpelweg door een stofje aan het muizenvoer toe te voegen. Zo kunnen ze de invloed van dat gen op iedere ontwikkelingsfase bestuderen. Of juist de taak van het gen in het volwassen dier, zonder dat de manipulatie de ontwikkeling heeft beïnvloed. Wat betreft de impasse in het onderzoek naar aandoeningen door een complex samenspel van genen, is veel hoop gevestigd op de zogenoemde ‘forward genetics’. Het onlangs opgerichte multidisciplinaire ‘Centre for Neurogenomics and Cognitive Research’ aan de Vrije Universiteit, zal er ADHD mee aanpakken. Verhages afdeling Functionele Genoomanalyse kweekt een grote groep muizen met extra veel mutaties, en selecteert de muizen met aandachtsproblemen. Verhage: “We hebben al één muis die moeite heeft om over te schakelen naar ander gedrag; als die de omgeving verkent, reageert hij niet goed op afleidende signalen.” Het erfelijk materiaal van zulke muizen zal slechts op enkele punten afwijken van dat van hun stamgenoten: die genen zijn kennelijk belangrijk voor aandacht. Dankzij de recente vergelijkingskaarten van muizen en mensen-DNA, kunnen de onderzoekers opzoeken welke menselijke genen hiermee overeenkomen. Dan komt het tweelingenregister van de psychologie-faculteit van de VU goed van pas, evenals de ADHD-patiënten van het Pedologisch Instituut: wijkt het genoom van ADHD-patiënten op diezelfde punten af? De gevonden genen kunnen bovendien weer aan en uit gezet worden bij andere muizen, zodat de samenwerking van die genen duidelijk wordt, evenals hun effect op bijvoorbeeld hersenactiviteit. Medisch genetici op hun beurt kunnen zulke informatie gebruiken om uit te zoeken hoe de veranderingen tot de aandoening leiden. Door de vele knutsel-mogelijkheden met het muizengenoom zijn de meeste biomedische wetenschappers dan ook veel enthousiaster over de ontcijfering van de DNA-code van hun labmuis, dan dat ze anderhalf jaar geleden waren over het menselijk genoom. Simone de Schipper Nature, Vol. 420 (5 december 2002): Speciale uitgave over het muizengenoom. Onder andere: Mouse Genome Sequencing Consortium: Initial sequencing and comparative analysis of the mouse genome. In: Nature, Vol. 420, pag. 520 - 562 (5 december 2002).